王海濤教授:去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的精準醫學研究進展

2016-08-10    編輯:諾禾致源

王海濤,醫學博士,副主任醫師,碩士研究生導師。美國臨床腫瘤學會會員,國際冷凍學會通訊會員,天津市抗癌協會泌尿腫瘤專業委員會委員,天津市中西醫結合學會腫瘤專業及圍術期專業委員會委員。主要從事泌尿生殖系腫瘤的個體化多學科綜合治療。


隨著經濟的發展和人均壽命的延長,國內惡性腫瘤的發生率也在不斷增高。就前列腺癌來說,目前這一疾病在我國的發病情況怎么樣?

前列腺癌(prostatecancer,PCa)是老年男性常見的惡性腫瘤。在歐美國家男性中,PCa發病率已超過肺癌占第1位,其中美國PCa占男性癌癥死亡的第2位。在我國,受人口老齡化、飲食結構改變以及檢測水平的提高等諸多因素的影響,PCa發病率呈逐年上升趨勢。我國大多數PCa在診斷時就已處于中晚期,雖然內分泌治療可使大多數患者的病情得到控制和改善,但在經過中位時間為18~24個月的緩解期后,絕大多數患者會發展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC),患者預后極差,其中位生存期僅為12個月。


經常提到去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)這一概念,這一概念和既往的概念(HRPC、AIPC)有什么區別,為什么要提出去勢抵抗性前列腺癌這一概念?

因為前列腺癌是一個依賴雄激素生長的腫瘤,身體中雄激素的主要來源是睪丸,睪丸產生的雄激素幾乎占了百分之九十五,其次來源于腎上腺,腎上腺也能合成雄激素,占百分之五左右。第三,現在發現,當前列腺癌細胞發展以后,其細胞內的雄激素合成也會增加,所以前列腺癌本身也會合成一部分雄激素。

我們以往的概念,就是把前列腺癌分成雄激素依賴-雄激素非依賴-雄激素抵抗,所謂雄激素非依賴就叫AIPC,雄激素抵抗就叫HRPC,但實際上臨床會出現矛盾,當病人進行一線雄激素剝奪治療(就是傳統的內分泌治療)之后,病人沒反應,就被認為是非依賴型,而二線內分泌治療,或者抗雄激素互換治療之后,病人又有反應了,那怎么能認為是非依賴型呢?還有雄激素抵抗,叫HRPC,但是用一些新的抑制雄激素合成的藥物進行治療的話又有效果,那就不能說是雄激素抵抗。

所以現在才會有一個新的概念,叫去勢抵抗性前列腺癌(CRPC),也就是說,不管通過手術去勢,還是藥物去勢,將來自睪丸的雄激素去除之后,若無效,這樣的情況我們叫做去勢抵抗型前列腺癌,但是我們給它換成二線藥物,或者抑制雄激素合成的藥物以后,還是有效。所以這種矛盾概念逐漸轉變過來了,疾病概念就相對比較完整一點。


去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的治療方法有哪些?

目前采用化療藥物、新型二線內分泌治療、核素與生物治療等多學科綜合治療可使CRPC的治療效果有所改善,但因這些治療方法適用范圍小、費用較高等因素所限,受益患者數量有限,且許多高齡患者無法耐受不良反應,極大降低了患者的生存質量和生存獲益。目前根據CRPC的基因組學特征指導的靶向治療的臨床實驗顯示,可以明顯提高CRPC的療效。


如何基于基因測序指導去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)精準靶向治療?

高通量測序技術在CRPC中的應用,迅速拓展了人們對CRPC分子機制認識的廣度和深度,為CRPC精準醫學發展奠定了基礎。

有研究對25例CRPC石蠟標本中的DNA中182個癌相關基因進行全基因組測序分析,結果發現CRPC中主要的基因變異包括AR異常(44%)、TMPRSS2-ERG融合基因(44%)、PTEN缺失(44%)、TP53突變(40%)、RB缺失(28%)、C-MYC擴增(12%)、BRCA2缺失(12%)、ATM突變(8%)和PIK3CA突變(4%)。最近的一篇報道,對150例CRPC患者的腫瘤組織進行了全基因外顯子組和全轉錄組測序,40%~60%的患者中存在AR、ETS、TP53和PTEN的頻發突變,主要涉及AR、DNA修復、PI3K、Wnt、細胞周期等信號通路,綜合分析顯示89%CRPC患者均攜帶著至少一種激活突變,為精確篩選CRPC治療靶點提供了強有力的支持。


去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的靶向治療藥物有哪些?

1.PARP抑制劑

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)在DNA損傷修復和細胞凋亡過程中起重要作用。抑制PARP的活性可使DNA損傷修復受挫,繼而誘發腫瘤細胞凋亡,構成PARP抑制劑發揮抗腫瘤活性的內在機制。

2015年,美國臨床腫瘤學會年會公布了一項名為TOPARP-A的多中心Ⅱ期臨床研究,對未經選擇的50例轉移性CRPC患者給予奧拉帕尼單藥治療,同時采用第二代測序技術進行基因組分析來確定預測療效的生物標志物。結果顯示在整體研究人群中,奧拉帕尼總有效率(overall response rate,ORR)為32.7%,而在具有DNA修復基因缺陷(如BRCA2和ATM)的特定亞組患者中,ORR則高達87.5%。

2.PI3K抑制劑

PI3K通路是與前列腺癌密切相關的信號通路之一,PI3K通路的激活可導致細胞惡性轉化、增殖活躍、侵襲性增強和新生血管形成,從而使腫瘤對抗內分泌治療。PTEN是PI3K/AKT/mTOR信號通路的主要抑制靶點。另外,哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是PI3K/AKT通路下游的關鍵性分子,研究顯示抑制mTOR有可能抑制PI3K通路的激活,從而達到抑制腫瘤的作用。在機制上阻斷PI3K通路有可能逆轉CRPC。目前已經有Ⅱ期臨床試驗,正在進行PI3K抑制劑聯合新型抗雄激素藥物對CRPC的治療效果的探討。


近幾年, CRPC的精準醫學研究進展可謂日新月異,多種相關治療藥物獲批用于臨床為CRPC的個體化治療帶來了新的契機。


安卓手机捕鱼游戏 重庆时时计划蚂蚁 奥迅球探网 北京快三历史最大遗漏 168开奖网极速时时彩 时时彩怎么样长期盈利 香港赛马会官网 靠谱的河北时时官网 一波中特资料 重庆时时全天计划 贵州11选5复式计算