質譜SNP檢測

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經典案例

案例一 非洲瘧疾傳播媒介岡比亞按蚊的遺傳多樣性

Genetic diversity of the African malaria vector Anopheles gambiae

文章雜志:Nature
影響因子:40.137
文章單位:劍橋、牛津等
發表年份:2017.11

一、研究背景

An. gambiae 是非洲 Plasmodium falciparum 的主要傳播媒介,使用殺蟲劑來進行處理減少了瘧疾的發病率和死亡率,但是增加了 An. gambiae 對殺蟲劑的抗性,更好的理解導致該現象的分子機制以及生態和進化進程,對于延長殺蟲劑使用壽命,加速對傳播媒介控制的新策略和工具的發展至關重要。本研究旨在探索不同國家地區 An. gambiae An. coluzzii的群體結構、基因流動情況以及探索耐藥性基因。

二、技術路線

樣本選擇

765個野生樣本、
80個實驗室樣本

檢測方法

全基因組重測序、 Sanger、
Sequenom MassARRAY 質譜

數據分析

群體結構、基因流動、
抗性基因等

三、研究結果

1. 全基因組重測序之后,與 AgamP3 參考基因組進行比對,發現了52,525,957 個高質量的 SNP 變異,核苷酸多樣性平均為1.5%,顯示了蚊子是具有遺傳多樣性的真核生物。
2. 質譜驗證結果與 WGS 結果比較顯示,雜合的一致性為97.45%,純合突變一致性為99.99%。
3. CRISPR/Cas9 靶位點篩選,作者鑒定了863個抗性相關基因,其中包含13個與不育相關的基因的靶位點,并提出基因驅動必須針對同一基因內的多個靶點。
4. 作者分析了兩個種之間高度分化的506個 SNP,表明 An. gambiae An. coluzzii 之間具有基因滲入的現象。
5. 基因組表現出殺蟲劑耐藥基因的正向選擇,包括 Vgsc、Gste、Cyp6p 基因等。

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四、研究結論

不同國家地區 An. gambiae An. coluzzii 具有基因流動現象,并具有耐藥性基因;該研究探索了蚊子如何應對我們目前的控制措施,為未來如何設計更好的技術和策略對蚊子進行防治提供了指導。

案例二 葡萄糖轉移基因 SLC2A2 的變異與使用降壓藥后的血糖反應有關

Variation in the glucose transporter gene SLC2A2 is associated with glycemic response to metformin

文章雜志:Nature Genetics
影響因子:27.959
文章單位:鄧迪大學醫學院與加州大學舊金山分校生物工程與治療科學系
發表年份:2016年

一、研究背景

二甲雙弧是典型的降血糖的藥物,全球的用戶超過了1億,但是其作用機制尚不清楚。除糖尿病之外,二甲雙弧還對其他病有益處,例如脂肪肝、帕金斯病等。但是事實上,很多2型糖尿病人患者不能響應正常劑量的二甲雙弧。作者旨在尋找特異性的遺傳標記,為精準醫療提供指導。

二、技術路線

樣本準備

篩選1,372個樣本、
第一階段1,473樣本、
第二階段1,223樣本、
第三階段10,557歐洲血統
與2,566非歐洲血統樣本

檢測方法

GWAS 篩選,Sequenom MassArray、
TaqMan 驗證

數據分析

Hardy?Weinberg 平衡、
邏輯回歸、遺傳分析、meta 分析

三、研究結果

1. 研究者對10,557名歐洲血統參與者進行 Meta 分析,發現在調整 HbA1c 基線時,每個 C 等位基因拷貝都與糖化血紅蛋白降低0.07% 有關;不經調整,C 等位基因的等位效果為0.17。

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2. 研究者為縮小候選的致病基因和變異列表而進行了局部 Meta 分析,發現變異型 rs8192675 及其代用物與 HbA1c 降低的相關性最強。研究人員在1,226個符合歐洲血統的肝臟樣本中檢測了 rs8192675 是否為 eQTL,結果顯示 rs8192675 作為 SLC2A2 的最高 cis-eQTL,其中C等位基因的表達降低,表明 rs8192675 位點的 C 等位基因與 SLC2A2 的低表達有關。

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3. 作者研究了 rs8192675 的潛在臨床影響,發現肥胖患者的臨床潛力更大,C 等位基因純合子攜帶者的 HbA1c 百分比比 T 等位基因純合子攜帶者降低0.33%。

四、研究結論

該研究建立了 rs8192675 與二甲雙弧誘導的 HbA1c 降低之間的強大的多種族隊列關系。二甲雙胍可改善 SLC2A2 表達降低導致2型糖尿病患者在開始治療前葡萄糖穩態存在的缺陷,而且在肥胖患者中,rs8192675 可作為分層醫學的生物標記。

參考文獻

[1] Miles A, Donnelly M J, Stalker J, et al. Genetic diversity of the African malaria vector Anopheles gambiae[J]. Nature, 2017, 552:96?100.
[2] Zhou K, Yee S W, Seiser E L, et al. Variation in the glucose transporter gene SLC2A2 is associated with glycemic response to metformin[J]. Nature genetics, 2016, 48 (9) :1055.

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